The oxidative activation of Ca²⁺/calmodulin-dependent protein kinase II: a double-edged sword for health and disease

Abstract

The Calcium/Calmodulin-dependent protein kinase II (CaMKII) is a versatile signaling protein involved in many cellular processes. It is considered a promising therapeutic target for cardiovascular disease. CaMKII is uniquely capable of integrating various upstream signaling inputs, including redox signals, to regulate a wide range of downstream targets. The activation of CaMKII through the oxidation of a pair of oxidant-sensitive residues in its autoinhibitory region has been established as a significant driver of diseases. However, recent findings suggest that this oxidative activation mechanism is highly conserved and plays critical physiological roles. CaMKII oxidation, thus, is an example of evolutionary trade-offs that confer fitness benefits but also increase disease susceptibility. Understanding how CaMKII oxidation is regulated, and what downstream targets are regulated by oxidized CaMKII will help enhance the benefits while minimizing the detriments of this double-edged sword.

La proteína quinasa dependiente de Ca y calmodulina II (CaMKII) es una proteína de señalización versátil involucrada en muchos procesos celulares y es considera un prometedor blanco terapéutico para la enfermedad cardiaca. La CaMKII es única en cuanto es capaz de integrar diversas vías de señalización rio arriba, incluidas señales redox, para regular diversos blancos rio abajo. La activación de CaMKII a través de la oxidación de un par de residuos sensibles a la oxidación en su región auto inhibitoria, constituye un factor importante en el desencadenamiento de enfermedades. Sin embargo, estudios recientes sugieren que el mecanismo de activación por oxidación es un mecanismo altamente conservado que juega roles fisiológicos críticos. La oxidación de la CaMKII es, es en realidad un ejemplo de compensaciones evolutivas que son beneficiosos pero que también aumenta la susceptibilidad a la enfermedad. La comprensión de cómo se regula la oxidación de la CaMKII y de cuáles blancos corriente abajo son regulados por la oxidación de la CaMKII, ayudara a aumentar los efectos beneficiosos de esta kinasa al mismo tiempo que a minimizar sus efectos adversos.